哺乳動物腦發育按照一定的時間和空間次序進行，且甲狀腺ji素的調節作 用具有時間和空間特異性。即甲狀腺ji素對不同組織和不同細胞存在不同的作 用，而且對于同一組織或細胞在不同階段的調節作用也不盡相同。腦發育不同 階段母體甲狀腺ji素缺乏對后代神經精神發育的影響是否存在差異仍不清楚。

圍產期甲狀腺ji素過量能夠導致后代的神經元分化加速。妊娠期間特異的 應激狀態，容易發生妊娠一過性甲狀腺毒癥，研究發現妊娠一過性毒癥對妊娠 結局有影響。其對后代神經發育是否有影響暫無相關報道。

甲狀腺ji素通過核受體途徑調節靶基因轉錄，影響神經元發育相關因子表 達。其能夠與多種核受體形成異源二聚體，招募轉錄激活或轉錄抑制因子發揮 不同的轉錄調節作用。研宄者針對甲狀腺ji素靶基因進行了多次篩選，研宄多 集中在后代出生后。但腦發育早期母體甲狀腺ji素缺乏所導致的后代腦組織基 因表達譜改變相關研究現在仍存在空白。

本研究建立腦發育不同階段母體甲狀腺ji素缺乏模型，探究腦發育不同階 段甲狀腺ji素缺乏對后代神經精神發育影響的差異。探究腦發育早期母體甲狀 腺ji素過量和缺乏對后代的精神神經發育影響，并進行相關機制研究。對腦發 育早期甲狀腺ji素靶基因進行篩選，為甲狀腺ji素影響后代早期腦發育的機制 提供新線索。

研宄方法：

**部分：

采用0. 025%甲巰咪唑(麗1)飲水和1. 5噸/100g體重每天**甲狀腺素(L-T4) 連續三天皮下注射建立妊娠第10 (GD10)-第17天（GD17)(相當于人類腦發 育**階段）、GD17-仔鼠出生當天（PM)0)(相當于人類腦發育**階段）、

和PND0 —出生后10天（PND10)(相當于人類腦發育第三階段）母體甲狀腺激 素缺乏孕鼠模型，正常對照組給予正常飲水，等體積生理鹽水皮下注射，每組 15只。

分別在各組預期的模型建立時間和ji素補充的**天進行眶后靜脈采血， ELISA法測定孕鼠血清中總甲狀腺素(TT4)和促甲狀腺ji素(TSH)含量，驗證模型 建立情況。

仔鼠PND10進行心尖取血，ELISA法檢測仔鼠血清總甲狀腺素(TT4)和促甲 狀腺ji素(TSH)含量。分離大腦皮層，勻漿后ELISA法檢測腦組織中TT4含量。

仔鼠PND10進行翻正反射和觸須引發的前肢放置實驗，檢測后代軀體感覺 和運動皮層功能。進行長時程增強實驗，檢測后代海馬CA1-CA3區突觸可塑性 和突觸傳遞性。

仔鼠成年PND40開始依次進行曠場實驗，高架十字迷宮，零迷宮，旋轉加 速實驗，水迷宮，強迫游泳實驗，檢測后代活動度、焦慮抑郁傾向、運動能力 和學習記憶能力。

結論：

腦發育不同階段母體甲狀腺ji素缺乏不同程度地影響后代神經精神發育。

腦發育早期母體甲狀腺ji素缺乏和過量影響仔鼠成年時期海馬和皮層相關 的學習記憶能力、導致仔鼠成年時期軸突發育異常。

腦發育早期母體甲狀腺ji素可能通過影響GTPase家族相關因子以及相關神 經營養因子和神經導向因子表達，影響后代腦發育過程中的神經迀移和軸突發 育過程。

腦發育早期母體甲狀腺ji素缺乏導致了仔鼠GD17大腦皮層基因差異表達和 形態發育延緩。